A principios de la década de 1990, cuando algunos de los primeros casos de HCM en gatos Maine Coon se habían informado como un problema familiar, el Dr. Kittleson de UC Davis construyó una colonia con gatos MC afectados para estudiar la enfermedad.

En 1999, un estudio publicado mostró que la HCM de la colonia era debido a un rasgo autosómico dominante con penetrancia completa pero variable expresividad (dependiendo principalmente del sexo del gato).

En octubre de 2005, el Dr.Meurs, el Dr. Kittleson y su equipo publicaron un artículo que identificó una mutación genética que causa HCM en todos los gatos afectados de una familia de gatos en una colonia. Esa mutación se ha aislado mediante secuenciación genética. Esta es la mutación genética que busca la prueba basada en ADN. El gen identificado codifica la proteína C de unión a miosina cardíaca (MyBPC). La mutación se encontró en el gen MyBPC3.

La HCM en estos gatos parece heredarse como un rasgo autosómico dominante, al igual que en la FCHM humana, con una penetrancia que aumenta al 100% en la edad adulta. Aunque la penetrancia puede no ser del 100% en algunas familias humanas con HCM, a menudo es completa, como en nuestros gatos.

http://www.dnaftb.org/#molecules

 

El 21 de diciembre de 2005, el Dr. Meurs dio una conferencia de dos horas transmitida a través de la Web, titulada «Miocardiopatía hipertrófica hereditaria en el gato».

La conferencia comenzó con un recordatorio sobre en qué consiste el HCM:

Esta es la enfermedad cardíaca más común en los gatos.

 

Todas las formas de HCM no son iguales (diferentes signos clínicos; diferentes grados de gravedad; diferentes apariencias en un ecocardiograma)

• Las paredes ventriculares se engrosan (en el lado del ventrículo izquierdo).
• En consecuencia, el corazón en su conjunto tiene un tamaño mayor.

Todos esos síntomas pueden inducir posibles síntomas secundarios:

• Insuficiencia cardíaca o Embolia sistémica (más comúnmente un coágulo de sangre en el vaso sanguíneo que irriga las patas traseras y causa una enfermedad aguda, dolor y parálisis o muerte súbita.
• La edad de aparición, la evolución de la enfermedad y la gravedad de la enfermedad varían mucho de un individuo a otro, incluso dentro de la misma familia o línea.

Al comienzo del Webinar, el Dr. Meurs tenía un mensaje esencial transmitido: en lo que respecta a la biología, especialmente cuando se refiere a la biología molecular, no todo es blanco o negro.

Esta prueba identifica una causa de HCM en Maine Coon y posiblemente otros gatos; este es un paso que podemos utilizar para tratar la enfermedad y debemos saber si esta mutación es lo suficientemente prevalente, para hacer frente de forma eficaz a la enfermedad en nuestra raza.

 

Consideraciones prácticas sobre la prueba basada en ADN.

 

La prueba identifica, en la secuencia de ADN del par alélico MyBPC, si hay codones GCC (alelo regular) o codones CCC (alelo mutado). En términos prácticos, esto significa que una prueba positiva es completamente confiable: un gato que las pruebas son positivas probablemente desarrollarán HCM en algún momento de su vida y transmitirán la mutación a su descendencia (la mitad si es heterocigoto; a toda su descendencia si es homocigoto).

 

Pero:

Una prueba positiva no indica cuándo ni en qué medida el gato desarrollará HCM. Esas variaciones son muy probablemente inducida por interacciones poligénicas, muchas de las cuales aún no han sido identificadas. El identificado hasta ahora es;
Sexo: los machos contraen la enfermedad a una edad más temprana y, por lo general, tienen una forma más grave de la enfermedad.
No detecta otras mutaciones en ese gen ni en ningún otro gen que codifique una proteína cardíaca.

Por ejemplo, en humanos, hay más de 200 mutaciones en genes para 10 proteínas sarcoméricas cardíacas diferentes,todos los cuales inducen una MCH hereditaria (también como un rasgo autosómico dominante).

Esto significa una prueba de ADN negativa, puede no garantizar que el gato no desarrollará HCM, porque puede haber otra mutación causal.

 

Consideraciones prácticas

 

Algo para saber: hasta ahora, solo se han realizado pruebas a unos pocos gatos fuera de la colonia. Sin embargo, también se ha encontrado una mutación en un gato doméstico. Por otro lado, al menos un gato Maine Coon que había sido diagnosticado de HCM en ecocardiograma era negativo para esta mutación específica.

* Hablando en términos prácticos, esto significa que probablemente haya al menos otra causa de HCM en nuestra raza.

En qué ayuda este test

Elimina una causa hereditaria de HCM en un gato Maine Coon si el test es negativo. Si el test es positivo, determina que es probable que el gato desarrolle (o lo haya hecho) y puede hacerlo antes de que haya evidencia de HCM en un ecocardiograma.

 

Lo que este test no testa

No testa todas las posibles causas de HCM hereditaria. En esta etapa se desconoce si esta mutación causa el 99% de el HCM en gatos Maine Coon o el 10%. En consecuencia, todavía es necesario seguir realizándose ecocardiogramas por un cardiólogo competente.

 

¿Cómo puedo hacer el test a mi gato?

Para recolectar muestras de hisopos de las mejillas:

• No deje que sus gatos coman durante al menos una o dos horas antes de recoger muestras (de lo contrario, recolectará ADN de atún o pollo).
• Lávese las manos con cuidado (de lo contrario, obtendrá ADN humano,sujete firmemente el cuerpo y la cabeza del gato. ¡No toque el hisopo!
• Abrir la boca del gato e introducir el cepillo entre la mejilla y la encía.
• Esas son células, no saliva (la saliva ni siquiera contiene células), lo que estás recolectando. Así que ruede el cepillo en la mejilla del gato de una manera suave pero lo suficientemente firme, girando el cepille varias veces para asegurarse de que esté lleno de células. Debe verse el epitelio. en el cepillo cuando hayas terminado (básicamente, parece pequeños trozos de carne de pescado ).
• Utilice dos cepillos por gato (esto es una cuestión de seguridad).
• Si es posible, deje secar las muestras durante una media hora, sin tocarlas, y luego vuelva a colocarlos en el blister o tubo.
• Lávese las manos cuidadosamente entre la recolección de muestras en diferentes gatos.
• Pídale a su veterinario que lo haga si no está seguro de poder manejarlo.

 

La ciencia detrás de la miocardiopatía hipertrófica

La mutación MyBPC3 es una mutación puntual (se cambia un nucleótido), en uno de los genes que causan la HCM en humanos, se ha identificado como causante de HCM en gatos Maine Coon a través de secuenciar el gen.

Este gen mutado es:

• Dominante. No existe un «portador sano». Un alelo defectuoso fuera del par (estado heterocigoto) es suficiente para que induzca la enfermedad. Es dominante porque codifica una proteína estructural en el corazón. Los genes recesivos codifican más comúnmente proteínas como enzimas donde casi todas las proteínas deben ser anormales para producir una enfermedad. Una enfermedad dominante hace que el 50% de la proteína sea anormal que afectan a un alelo (los mamíferos tienen dos alelos que produce un cromosoma).
  
• Autosómico. Significa que ambos sexos pueden llevarlo y desarrollar HCM debido a ello.
  
• Con expresividad variable. La severidad de la enfermedad y la edad de inicio varían de un individuo a otro, incluso dentro de la misma familia (o línea).
  
• Con penetrancia completa en la edad adulta. Incluso si la expresión varía, es probable que todos los individuos lleguen a desarrollar HCM debido a esta mutación en algún punto en su edad adulta.
  Esta mutación se refiere a un gen que codifica para el corazón proteína C de unión a miosina (MyBPC). Mutaciones en este gen es la causa más común de HCM en humanos.

 

Esta proteína es una de las sarcoméricas cardíacas (o elemento contráctil) proteínas. El sarcómero cardíaco es la unidad contráctil en cada célula cardíaca. Esta hecho de proteínas «deslizantes». Gracias a esta capacidad de «deslizamiento», el corazón puede contraerse.

Más precisamente, esta mutación se refiere a un codón (un codón es de 3 nucleótidos -«unidades» ADN o ARN – que le dicen a la maquinaria genética dentro de una célula que produzca un cierto aminoácido) en la miosina cardíaca secuencia del gen de la proteína C de unión: en lugar de un GCC codón (guanina-citosina-citosina), hay un CCC codón.

En consecuencia, cuando la unión de miosina cardíaca la proteína C está construida en la célula, el codón CCC induce la formación de un aminoácido prolina en la proteína en lugar de alanina. Por lo tanto, la proteína construida es defectuosa.

La proteína defectuosa se ajusta anormalmente teóricamente desorganizando la mitad del corazón sarcómeros y su capacidad para contraerse es anormal.

Como fenómeno compensatorio, el músculo cardíaco produce nuevos sarcómeros para compensar y una de cada vez que lo hace, tiene una probabilidad de 50:50 de producir una sarcómero normal, que da como resultado el espesamiento del músculo. El engrosamiento se llama hipertrofia.

 

 

HCM Preguntas frecuentes

Esto es complicado, pero también totalmente racional. Si entendemos los hechos, habrá menos información errónea que se esparcirá por Internet y se transmitirá de un criador a otro.

 

¿Este test es fiable?

Este test es 100% fiable (OK: 99,999%)

No hay «falsos positivos«: una prueba positiva significa que el gato tiene la mutación y no se deb criar con él. También es probable que tenga o desarrolle HCM, sin importar si muestra signos de la enfermedad o no. No existen «portadores sanos».

Como esta mutación es dominante, no importa si el gato es heterocigoto u homocigoto. Si el gato tiene la mutación, el gato es HCM positivo.

La prueba de ADN que se está utilizando (secuenciación) es confiable. No tiene nada de mágico: se trata de moléculas de ADN específicas que se están secuenciando. Un codón mutado (CCC) no se puede mezclar con uno «regular» (GCC). ¡Sin falsos positivos engañosos!

Tampoco hay «falsos negativos«. Los dos gatos Maine Coon con HCM cuya prueba de ADN fue negativa no son «falsos negativos «. El resultado negativo no significa que el test no funcione, significa que el gato ha desarrollado MCH por otra razón (probablemente una mutación diferente) que esta mutación causante. No cambia el hecho de que esta mutación es causal , y un gato diagnosticado de HCM mediante un ecocardiograma todavía tiene HCM.

Hágase un favor: nunca utilice frases como «falsos positivos» o «falsos negativos» cuando se trata de pruebas basadas en ADN.

¿Qué sucede con otros factores genéticos que pueden determinar cuándo la enfermedad se vuelve evidente o cual es la gravedad de la enfermedad?

Si nos mantenemos orientados a los hechos: se ha demostrado que esta mutación causa HCM en el Maine Coon. Estos no son datos controvertidos. Ésta es una de las principales causas de HCM. Hablando esquemáticamente, una «mutación primaria» significa que su sola presencia es suficiente para para causar la enfermedad.

Por lo tanto, no importa si otros factores genéticos o interacciones determinan cuándo la enfermedad se vuelve evidente o cuán grave puede llegar a ser. La prueba proporciona una respuesta totalmente confiable cuando el resultado es positivo: el gato tiene la mutación y la transmitirá a su descendencia.

Otros factores genéticos pueden ser importantes para la salud de un gato en particular, pero no lo son cuando se trata de decisiones de cría.

 

 

¿Por qué necesitamos seguir haciéndonos ecocardiogramas en nuestros gatos?

Dado que hay más de 200 mutaciones identificadas en humanos con HCM, ya estábamos bastante seguros de que diferentes razas tendría diferentes mutaciones y que podría haber más de una mutación en Maine Coons. Ahora resultados preliminares sugieren que hay más de una mutación que causa HCM en gatos Maine Coon.

Una prueba negativa significa que este gato es negativo para esta mutación específica y no desarrollará HCM debido a ella. Pero no se puede garantizar que no desarrollará HCM a partir de una mutación diferente. Es por eso que todavía se requiere un ecocardiograma, ya que la ecocardiografía no busca la causa, sino todo el efecto.

Vaya y haga que un cardiólogo capacitado realice el examen de detección. Debe tener al menos un Doppler en 2D, modo M y color para realizarlo. Pregunte por las medidas. Si pida las imágenes.

Los ecocardiogramas aún deben realizarse con la misma frecuencia recomendada anteriormente, especialmente en esta etapa temprana en la que no conocemos la prevalencia de esta mutación en nuestra raza.

Entonces, si todavía necesito que mis gatos sean examinados con Doppler exactamente con la misma frecuencia, ¿qué ha cambiado exactamente?

Con una prueba de mutación de MyBPC negativa, se elimina una posible causa de HCM. ¡Eso suena como una buena noticia!

Con una prueba de mutación MyBPC positiva, usted sabe que el gato transmitirá la mutación a su descendencia (recuerde que no hay «Portadores» como en un rasgo autosómico recesivo). Lo importante es que lo sepa antes de tomar una decisión de reproducción. Esto por sí solo hace que valga la pena realizar la prueba.

Cuando un gato heterocigoto se aparea con un gato no afectado, teóricamente la mutación se transmitirá al 50% de la descendencia.
Cuando un heterocigoto se acopla con otro heterocigoto, la mutación se transmitirá teóricamente al 75% de la descendencia.
Cuando un homocigoto se aparea con otro gato, no importa si es homocigoto, heterocigoto o no afectado, la mutación se transmite necesariamente al 100% de la descendencia.

No existe un esquema de apareamiento saludable con un rasgo tan dominante, sin importar si el gato es heterocigoto u homocigoto.

 

Una nueva variante intrónica homocigótica en TNNT2 se asocia con miocardiopatía felina

En el presente estudio, se estudió un gato Maine Coon macho con miocardiopatía e insuficiencia cardíaca congestiva temprana.

Después de un cribado inicial negativo para la mutación A31P antes mencionada, realizamos WGS para identificar mutaciones potenciales y, por lo tanto, identificar la causa genética de la miocardiopatía de este gato a través del estudio del árbol genealógico del gato enfermo.

Este estudio amplía la secuenciación de próxima generación realizada recientemente en gatos (Genova et al., 2018; Ontiveros et al., 2018). Como resultado, hemos identificado una nueva mutación autosómica recesiva en el gen sarcomérico de la troponina T cardíaca (TNNT2) que parecía estar asociada con la miocardiopatía felina. Este es el primer registro conocido de tal mutación en felinos, lo que sugiere que TNNT2 debería incluirse como gen candidato en los exámenes genéticos.

Hemos identificado una nueva mutación homocigótica en el gen sarcomérico TNNT2, que se asocia con miocardiopatía en un gato Maine Coon.

La homocigosidad de esta mutación resultó de la endogamia. Este estudio es el primero en describir una mutación en TNNT2 que está asociada con la miocardiopatía felina, lo que sugiere que este gen debería incluirse en las pruebas genéticas de rutina en felinos.

Además, los criadores deben ser conscientes de los peligros asociados con la cría consanguínea generacional cercana.